年正月，汉军在水与王莽的将领甄阜、梁丘赐作战，汉军获胜，甄率、梁丘赐被斩首。接着王莽的纳言将军严尤、秩宗将军陈茂在阳（今河南白河南）与汉军交锋，也被刘秀打得大败。

这年二月，更始政权建立，更始帝刘玄任命刘为大司徒，以刘秀为太常偏将军。

三月，刘秀与诸将分兵而进，一举拿下昆阳（今河南叶县）、定陵（今河南郾城西北）和郾城（今河南叶县），汉军缴获牛马等许多财物，仅粮食一项就有几十万斛，汉军得到补给，士气大振，更加锐不可挡。

为了镇压农民起义军，王莽招募大批猛士，经过严格训练，把他们编入军队。王莽军中还豢养了虎、豹、犀牛、大象等猛兽，以助军威。远远望去，王莽大军浩浩荡荡，旌旗蔽天，辎重武器千里不绝，当时固守昆阳的刘秀起义军只有八九千人。

昆阳的局势非常严峻，起义军中有些人动摇了。他们主张放弃昆阳，分兵撤退。这时刘秀挺身而出，主张坚守昆阳，决心与王莽军队决一死战。

王莽大军把昆阳层层包围起来，每天用撞车攻城，或者向城里挖掘地道，但是都没有成功，他们还占据城外的有利地势，树起云梯，日夜向城里射箭，积弩乱发，矢下如雨，城里的军民无法活动，就是他们到井边打水，也要背上一块厚厚的门板。敌人的凶狠，更加激起了起义军的愤恨，起义军将士毫不畏惧，拼命坚守城池。刘秀对气势汹汹的敌军，决定采取先让一步的策略，由王凤、王常率军守卫昆阳，刘秀和骠骑大将军宋佻、武威大将军李轶等人深夜突出围城，到堰城、定陵一带调集起义军诸营兵来昆阳增援。

六月，刘秀率军增援昆阳，他带领步骑兵多人，在离王莽军四五里的地方扎营。昆阳城外的敌军闻讯后，王寻、王邑派数千人前来交战。刘秀身先士卒，率军攻大敌阵，杀死王莽军兵上千人，首战大捷。这时昆阳内外的起义军对王莽军形成夹击合围之势，起义军愈战愈勇，无不以一当百，拼命砍杀敌人，刘秀率领敢死队，猛攻王邑中军大营。王莽军队都是被胁迫来的农民，不愿为王莽卖命，阵势顿时大乱，混战中，王寻被乱军杀死。城中的起义军趁势杀出，内外合击，呼声震天，王莽大军全线崩溃，仓皇逃命。

昆阳大捷，王莽的主力被消灭了。起义军取得决定性的胜利。由于刘秀在昆阳之战中立了大功，刘又夺取了宛城，大大提高了刘秀在起义军中的地位，于是新市、平林农民军将领劝更始帝刘玄杀掉刘。刘秀闻讯后立即赶赴宛城谢罪，以此取得农民军的信任。更始帝封他为武信侯破虏大将军。同年九月，从关中传来一个好消息，长安被起义军一举攻克。王莽也被杀死了，新朝的统治结束。更始帝命刘秀前往洛阳修整宫室，更始帝北都洛阳后，刘秀又行大司马事。不久，刘秀被派到河北地区镇抚州郡。

刘秀一到河北，就宣布废除王莽时的一切苛政，河北地区的豪强地主率宗族子弟宾客都归附刘秀，成为他的有力支柱。